建安十三年（208年）一场正式确立天下三分的战争——赤壁之战，正式拉开了序幕。
曹操自去年便开始了向南用兵的军事上和政治上的准备：1、于邺凿玄武池以练水军；2、派遣张辽、于禁、乐进等驻兵许都以南，准备南征；3、令马腾及其家属迁至邺，做了实际上的人质，以减轻西北方向的威胁；4、罢三公官，置丞相、御史大夫，自任丞相，进一步巩固了他的统治地位；5、以罪名杀了数次戏侮及反对自己的孔融，以维护自己的权威。
同年七月，曹操挥军南下，八月，荆州刘表病死，蔡瑁、张允等就拥立刘琮继任荆州牧。曹操接受了荀彧的意见，先抄捷径，轻装行进，疾趋至宛、叶两城。
章陵郡太守蒯越及东曹掾傅巽等劝刘琮投降曹操，道：“逆顺有一定的道理，强弱有一定的形势。以臣属的身份去抗拒天子，是对国家叛逆；以刚接手的荆州去抵御朝廷大军，必会陷入危险；依靠刘备去对抗曹操，一定失败。这三个方面我们都不行，拿什么去对付曹操大军？而且将军您自己考虑一下，您比得上刘备吗？如果刘备挡不住曹操，则即使是投入荆州的全部力量，也不足以自保；如果刘备挡得住曹操，则他就不会再居于将军之下子。”
刘琮听取了蒯越等人的意见。九月，曹操到达新野县，刘琮就以荆州投降曹操，派人用朝廷过去颁发的符节去迎接曹操。曹军将领都疑心刘琮是诈降，娄圭说：“现在天下分裂，各地割据势力都贪图用代表王命的符节来抬高自己的身份。这次送来符节，这必定是真心诚意。”曹操于是接受刘琮的投降，继续进军。
九月，曹操到达新野。曹操南下的消息，依附刘表、屯兵樊城的刘备一直不知道，直至曹军到达宛的附近时才发现：而刘琮已向曹操投降，却不敢告诉刘备，刘备发现状况，于是派亲近询问刘琮，这时刘琮才派宋忠告知刘备，刘备既惊骇又颇气愤，只好立即弃樊南逃。
“主公！江陵物资丰富，现在我军主要目的应该是先前往江陵，有了物资的补给才能与曹操一抗！”与刘备并肩策马的诸葛亮如是道。
刘备点头转身面对军队：“全军！向江陵出发！”
而另一边，曹操的心里也清楚江陵物资的重要性，猜到了刘备必定率军前往江陵，于是留下辎重，轻装前进。
到达襄阳之后，自家军的密探来报，刘备已经到达了江陵，曹操亲自率领五千名精锐骑兵急速追赶，一天一夜跑了三百余里，在当阳县的长坂追上刘备时，刘备抛下妻子及儿子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人骑马逃走，曹操俘获了大量的人马辎重。
逃亡到长坂坡附近时，赵云实在放心不下主公的儿子刘禅，于是毅然掉头回去寻找幼主刘禅。而张飞也毅然掉头，据水断桥，守住了赵云的退路，也拦住了敌军唯一的前进路线。横握长矛，怒目而视，面对曹操数万大军，非但不退，反而上前一步，怒吼道：“某燕人张飞是也！！谁敢与我决一死战！！！”
吼声中隐隐传来的次声波让曹军的士兵说不出的难受，加上曹军的士兵本就有些水土不服，这一下几乎连站都站不起来了，万不得已，只能撤军回防，刘备得以顺利逃亡，赵子龙（赵云）也借着这个机会带着幼主刘禅逃回了刘备身边。
此战，曹纯表现优异，不但捕获了刘备的两个女儿，而且还获得了大量的百姓以及辎重，收编刘备被击溃的部队（获其二女辎重，收其散卒），同时捕获了徐庶的母亲，徐庶不得已，只得放弃和刘备逃亡，转奔曹操。
刘备虽然损失惨重。在赵云和张飞的努力下，集团核心仍然存在，刘备审时度势，放弃转往江陵的计划，转为前往江夏，而此时关羽率水军前来接应刘备，在刘表长子刘琦的帮助下，刘备得以栖身于江夏。
曹操进军江陵，任命刘琮为青州刺史，封为列侯，连同蒯越等人，被封为侯爵的一共有十五人。曹操下令从狱中释放韩嵩，用朋友的礼节来接待他，让韩嵩评价荆州人士的优劣，都加以提拔任用。任命韩嵩为大鸿胪，蒯越为光禄勋，刘先为尚书，邓羲为侍中。
——江东——
江东孙权在鲁肃的建议下，派鲁肃到夏口窥探虚实，鲁肃抵达后，听说曹操大军已向荆州进发，便日夜兼程前往，等他到达南郡时，刘琮已经投降曹操，刘备已经向南撤退。鲁肃便直接去见刘备，在当阳的长坂与他相会。鲁肃传达了孙权的意图，与刘备讨论天下大事，对刘备表示诚恳的关心，询问刘备说：“刘豫州，如今您打算到什么地方去？”刘备说：“苍梧郡太守吴巨是我的老朋友，打算去投奔他。”
鲁肃呵呵一笑，摇头道：“孙将军聪明仁惠，敬重与优待贤能之士，江南的英雄豪杰都归附于他。现在已占有六郡的土地，兵精粮多，足以成就一番事业。如今为您打算，最好是派遣心腹之人到江东去与孙权将军联系，可以共建大业。而您却想投奔吴巨，吴巨不过是个凡夫俗子，又在偏远的边郡，即将被别人吞并，怎么可以托身于他呢？”
刘备仔细思考后，认为是这个道理。鲁肃问诸葛亮可否认识诸葛子瑜，诸葛亮回答子瑜是我的兄长，鲁肃大喜，握住诸葛亮的手，道：“我是诸葛子瑜的朋友。”
诸葛亮回答道：“兄长的朋友就是我的朋友。”于是诸葛亮与鲁肃也成为朋